Scienziati in Svezia e Giappone hanno identificato due “interruttori cerebrali” che, quando attivati, potenziano un enzima naturale chiamato neprilisina, eliminano le placche amiloidi e migliorano la memoria nei topi con cambiamenti simili all’Alzheimer.
I ricercatori del Karolinska Institutet e del RIKEN Center for Brain Science riferiscono che due recettori della somatostatina, noti come SST1 e SST4, lavorano insieme per controllare la quantità di neprilisina disponibile nell’ippocampo, un centro chiave della memoria nel cervello. La neprilisina svolge un ruolo importante nella scomposizione della beta amiloide, la proteina che si aggrega nelle placche appiccicose nella malattia di Alzheimer.
Come funzionano gli “interruttori” del nuovo cervello
Nell’invecchiamento e nell’Alzheimer, l’attività della neprilisina diminuisce, il che consente l’accumulo di beta-amiloide. Il nuovo studio suggerisce che l’attivazione diretta di SST1 e SST4 potrebbe ripristinare questo sistema di pulizia naturale e offrire un nuovo modo di curare la malattia.
Secondo uno studio, la malattia di Alzheimer è la principale causa di demenza in tutto il mondo ed è definita in parte dal lento accumulo di placche di beta-amiloide tra le cellule nervose. Scienza quotidiana.
Gli attuali farmaci approvati che prendono di mira l’amiloide sono per lo più infusioni a base di anticorpi, che possono essere molto costose e possono causare effetti collaterali come gonfiore o sanguinamento del cervello in alcuni pazienti. Al contrario, SST1 e SST4 appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), una classe di proteine già mirate a molti farmaci orali esistenti.
Per questo motivo, il team ritiene che potrebbe essere possibile progettare pillole contenenti piccole molecole che agiscano su questi recettori, attraversino la barriera emato-encefalica e siano più economiche e sicure delle terapie con anticorpi.
Prove da esperimenti sui topi
Per scoprire come questi recettori controllano la clearance dell’amiloide, gli scienziati hanno utilizzato diverse linee di topi e modelli cellulari. Hanno creato topi double knockout privi sia di SST1 che di SST4 e poi hanno esaminato i livelli di neprilisina e di beta amiloide nell’ippocampo.
In questi animali, la neprilisina in specifiche regioni presinaptiche è diminuita, l’amiloide-beta si è accumulata di più e i topi hanno mostrato problemi legati alla memoria nei test comportamentali, collegando la perdita di questi recettori a una peggiore funzione cerebrale.
Il team è poi passato a un approccio terapeutico proof-of-concept. Nei topi geneticamente modificati per sviluppare una patologia simile all’Alzheimer, hanno testato un composto che attiva sia SST1 che SST4.
Dopo il trattamento, i livelli di neprilisina sono aumentati, i depositi di beta-amiloide sono diminuiti e gli animali hanno ottenuto risultati migliori nei compiti che dipendono dalla memoria. Secondo i ricercatori, questi benefici si sono manifestati senza gravi effetti collaterali, rendendo i recettori bersagli farmacologici attraenti, Xpress medico riportato.
Cosa potrebbe significare per i trattamenti futuri
I risultati aiutano anche a rispondere a una domanda di vecchia data nella ricerca sull’Alzheimer: quali recettori della somatostatina sono responsabili del controllo della neprilisina nel cervello. Lavori precedenti avevano dimostrato che la somatostatina, un peptide di segnalazione, può aumentare l’attività della neprilisina e promuovere la disgregazione dell’amiloide, ma i sottotipi specifici di recettori coinvolti non erano chiari.
Combinando colture di neuroni in vitro, agonisti specifici del recettore e modelli multipli knockout, il nuovo studio mostra che SST1 e SST4 regolano congiuntamente la neprilisina in modo “ridondante”, il che significa che è necessaria la perdita di entrambi per vedere un effetto forte.
Gli scienziati sottolineano che il lavoro è ancora in fase preclinica ed è stato dimostrato solo su topi e sistemi cellulari. Il cervello umano è più complesso e molti trattamenti sperimentali per l’Alzheimer che sembravano promettenti negli animali non hanno funzionato negli studi clinici.
Tuttavia, poiché i farmaci mirati ai GPCR sono comuni in altre malattie, il percorso da questa scoperta alla potenziale sperimentazione umana potrebbe essere più semplice rispetto a tipi di terapie completamente nuove.
Gli studi futuri dovranno perfezionare i composti selettivi SST1/SST4, testare la sicurezza a lungo termine e confermare che il potenziamento della neprilisina attraverso questi recettori può rallentare o prevenire significativamente il declino cognitivo nelle persone.
La ricerca ha coinvolto un team internazionale del Karolinska Institutet, del RIKEN Center for Brain Science e di altre università, ed è stata pubblicata sul Journal of Alzheimer’s Disease.
Gli autori suggeriscono che potenziare i sistemi di eliminazione dei rifiuti del cervello, piuttosto che aggiungere solo anticorpi esterni, potrebbe diventare una strategia centrale nei futuri trattamenti dell’Alzheimer, secondo Sci-Tech quotidiano.